要点:
近日，芝加哥大学提出一种新型“反向疫苗”策略，这种基于pGal-抗原的“反向疫苗”策略，通过调用免疫耐受机制来解决抗原特异性炎性T细胞反应，可适用于各种自身免疫疾病，为多发性硬化症、1型糖尿病和克罗恩病等自身免疫疾病带来了全新的治疗方式。如果这种方法能够治愈一小部分患有自体免疫疾病的人，那么考虑到有多少人患有这些疾病，它可能会产生巨大的影响。
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免疫系统应该透过识别和攻击病毒等危险入侵者来保护我们免受感染和疾病，但在患有自体免疫疾病的人群中，估计有10%的人会攻击健康的细胞、组织或器官。
已知的自体免疫疾病有80多种，包括多发性硬化症、第1型糖尿病和乳糜泻。除了少数例外，它们都是无法治愈的，针对其症状的治疗通常会抑制免疫系统，从而导致副作用并增加感染风险。
典型的疫苗会训练人体的免疫系统将病毒或细菌等外来入侵者识别为敌人，然后予以攻击。而近日，芝加哥大学的研究人员开发了一种新型“反向疫苗”，与典型的疫苗相反，这种反向疫苗是清除免疫系统对某一分子的记忆。这种免疫记忆的清除对传染病来说显然是不可取的，但却可以阻止自身免疫反应，例如多发性硬化症、1型糖尿病、类风湿性关节炎，以及克罗恩病中出现的免疫系统攻击人体健康组织的反应。
“反向疫苗”策略
2023年9月7日，芝加哥大学的研究以Synthetically glycosylated antigens for the antigen-specific suppression of established immune responses为题，发表在了Nature子刊Nature Biomedical Engineering上。
该研究描述了一种新型“反向疫苗”策略，将N-乙酰半糖胺/pGal与抗原结合，这种pGal-抗原治疗诱导了实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠模型的抗原特异性耐受，以及对非人类灵长类动物基于DNA的猿类免疫缺陷病毒疫苗的抗原特异性反应的抑制。
这项研究表明，这种基于pGal-抗原的“反向疫苗”策略，通过调用免疫耐受机制来解决抗原特异性炎性T细胞反应，可适用于各种自身免疫疾病，为多发性硬化症、 1型糖尿病和克罗恩病等自身免疫疾病带来了全新的治疗方式，而无需关闭免疫系统。
病毒、细菌或其他病原体中触发免疫系统的部分称为抗原。疫苗的作用是透过引入抗原来触发免疫系统，但不会让你生病。如果以后再遇到病毒，免疫系统就已经做好了攻击的准备。对于患有自体免疫疾病的人来说，一些无害的东西，例如面包中的麸质蛋白是可以触发免疫反应，就像危险的抗原一样，对身体造成损害。有时，身体自身细胞的一部分也是触发因素。
芝加哥团队的想法是创造一种治疗自体免疫疾病的方法，其作用与常规疫苗相反。他们不使用抗原来教导免疫系统攻击病原体，而是使用抗原来教导系统耐受无害的分子。为此，他们求助于“周边免疫耐受”，这种现像是肝脏给自然死亡的细胞添加标签，告诉免疫系统忽略它们。这可以防止免疫系统过度运转，试图清除无论如何都会自行离开身体的细胞。
在先前的研究中，他们发现一种名为pGal的糖分子看起来很像肝脏通常标记为“忽略”的旧细胞之一的碎片。透过将糖附着在引发自体免疫疾病患者不必要的免疫反应的分子上，他们发现可以让肝脏以同样的方式标记这些分子。
解除免疫反应
免疫系统中的T细胞负责识别我们不需要的细胞和分子，从病毒、细菌到癌细胞，然后将其作为外来物并清除。一旦T细胞对抗原发起初次攻击，它们就会保留对这些入侵者的记忆，以便在它们下次入侵时更快速地清除。
然而，T细胞有时候也会出错，将健康细胞识别为外来细胞。例如，克罗恩病患者的T细胞会错误地攻击小肠细胞，而多发性硬化患者的T细胞会错误地攻击神经细胞周围的髓燐脂保护层。
人体中有一种机制，可以确保免疫反应不会对身体中每一个受损的细胞都产生反应，这种现象被称为外周免疫耐受，是在肝脏中进行的。近年来，该团队发现，一种叫做N-乙酰半糖胺/pGal的分子可以模拟这一过程，将该分子送到肝脏，会形成对它们的耐受。
研究团队认为，将其他分子链连接到pGal上，就能教会免疫系统对其耐受，从而构建出一种“反向疫苗”来抑制免疫力，而不是像典型的疫苗那样激活免疫力。
在这项最新研究中，研究团队聚焦于多发性硬化症样疾病，这种疾病时因为免疫系统攻击攻击神经细胞周围的髓燐脂保护层，从而导致虚弱和麻木，失去视力，最终失去运动能力和瘫痪。研究团队将髓燐脂蛋白与pGal结合，并测试了这种“反向疫苗”的效果。他们发现，在这种疫苗的作用下，免疫系统不再攻击髓燐脂，从而使神经重新正常运作，并逆转动物模型的疾病症状。在一系列的其他实验中，该团队表明，同样的方法可以将其他正在进行的免疫反应最小化。
向临床试验推进
现阶段，对于自身免疫疾病的治疗，通常需要使用药物广泛关闭免疫系统，这些治疗方法可能非常有效，但也阻断了对抗感染所必需的免疫反应，所以有很多副作用。如果使用这种“反向疫苗”来治疗自身免疫疾病，将更具针对性，副作用也更少。
基于这项研究成果，目前已开启两项1期临床试验，一项是针对乳糜泻患者，乳糜泻是一种累及小肠的慢性、多器官自身免疫疾病，通常是由于食用麸质类食物引起，患者症状多以慢性腹泻、体重减轻、水肿、缺铁性贫血、腹胀等为主。另一项是针对多发性硬化症。
这两项临床试验是由制药公司Anokion SA开发，该论文的通讯作者Jeffrey Hubbell 是该公司的联合创始人、顾问、董事会成员和股东。
针对乳糜泻的反向疫苗在人们看来已经安全且可耐受，这一事实令人鼓舞，但在更大规模的试验结束之前，我们无法确定它是否有效或效果如何。还需要更多的试验才能知道这种方法是否像芝加哥团队希望的那样对许多自体免疫疾病有效。
研究人员并不总是知道到底是什么触发了自身免疫反应，也不清楚如果没有明显的抗原包含在反向疫苗中，这种方法将如何发挥作用。尽管如此，临床前研究还是充满希望的，如果这种方法能够治愈一小部分患有自体免疫疾病的人，那么考虑到有多少人患有这些疾病，它可能会产生巨大的影响。
