要点:
液体活检作为一种革命性的无创检测技术，自2010年被首次提出以来，凭借其灵敏度高、操作便捷和动态监测肿瘤变化的能力，正逐步从实验室研究走向临床应用，推动癌症诊疗进入精准化和个性化的新阶段。
在抗癌的持久战中，早期发现依然是提升治疗效果和患者存活率的关键。但在癌症诊疗领域，如何实现早期发现和精准监测一直是临床研究的核心难题。传统的组织活检虽为诊断提供了重要依据，但其侵入性强、取样受限且难以频繁重复，制约了对肿瘤动态变化的实时把握。
如今，液体活检作为一种创新性技术，以其简便无创和高度灵敏的特点，正在逐步改变肿瘤检测和管理的格局，成为推动精准医疗和个性化治疗的重要突破口。
液体活检是什么？
液体活检通过釆集脑脊液、唾液、胸水、血液、腹水、尿液等体液样本，对疾病进行检测，能够在一定程度上减少组织异质性对肿瘤分子分型带来的影响。目前，基于血液的液体活检是研究的主要方向，重点检测血液中循环肿瘤DNA/ctDNA、循环肿瘤细胞/CTC以及外泌体/Exosome。
液体活检的理论基础在于，肿瘤细胞会释放含有肿瘤特异基因突变信息的ctDNA进入血液中，液体活检技术能够识别包括点突变/SNV、短片段插入缺失/Indel、基因融合/Fusion和拷贝数变异/CNV等多种基因变异。
相比之下，CTC携带更多完整的转录组和蛋白表达信息，为临床诊疗提供更丰富的数据。同时，肿瘤来源的外泌体在肿瘤细胞与基底细胞之间传递遗传信息，促进新生血管生成，推动肿瘤的生长与侵袭，检测外泌体有助于深入了解肿瘤的生物学特性。
与传统组织活检相比，液体活检具备无创性、重复釆样便利、早期诊断可能、动态监测能力以及克服肿瘤异质性等显著优势。组织活检通常需要通过外科手术获取样本，存在出血、疼痛、感染甚至肿瘤播散的风险，且对于一些解剖位置特殊或体质较弱的患者，操作难度和风险更大。而液体活检操作简便，无需创伤，受部位限制少，患者痛苦小，因而被患者和临床医师更广泛接受。
癌症液体活检的现状
目前，液体活检主要用于早期发现癌症复发以及对晚期患者的病情监测。虽然循环肿瘤细胞/CTC的数量可以反映治疗效果，但CTC的具体特征更能指导治疗方案的选择。例如，在HER2阴性肿瘤患者体内检测到表达人类表皮生长因子受体2/HER2蛋白的CTC，提示这些患者可能从HER2靶向治疗中获益。
美国纳什维尔莎拉坎农研究所/SCRI的肿瘤内科医生兼早期药物开发负责人一直密切关注液体活检技术与精准癌症药物的协同发展。除了液体活检的无创优势及其检测微小残留疾病/MRD的能力外，他还特别强调，借助下一代游离DNA/cfDNA测序技术，可以实时追踪肿瘤的演变过程，这对靶向治疗的选择、调整或组合具有关键意义。
液体活检还能帮助揭示肿瘤在免疫治疗压力下的基因组变化和进化。他解释道，“癌症扩散时，仅依赖单一部位的组织细胞样本，无法全面反映肿瘤的异质性和克隆进化情况。”
相比传统组织活检，液体活检能够更快速地识别可靶向突变，给他留下了深刻印象。 “传统组织活检从安排到获取结果至少需要三周时间，而液体活检则可在五到七天内确认患者是否适合靶向治疗。”这让患者能更早开始针对性治疗，尤其是对于肺癌等已有多种获批靶向药物的癌症患者，显著提升了治疗效果。
通过应用超深度测序提升ctDNA检测灵敏度，并结合蛋白组学、转录组学及表观基因组学等多组学方法，研究人员得以更全面地了解患者的肿瘤特征。他预计，随着多组学数据的融合以及人工智能技术的引入来增强液体活检数据的解读，液体活检在临床上的潜力将进一步扩大。他表示：“凭借更精准的诊断能力及对肿瘤行为和耐药机制的深入理解，液体活检正推动肿瘤学领域实现重大突破。”
从理念到临床突破
德国汉堡大学医学院肿瘤生物学研究所所长Klaus Pantel教授与法国蒙彼利埃大学肿瘤学教授Catherine Alix-Panabières于2010年首次提出了“液体活检”这一概念。 Pantel教授感慨道，“我们当初并未预料到这一技术会获得如此广泛的应用，甚至成为一个备受关注的领域。”
Pantel教授从事癌症患者血液检测工作已逾30年。他指出，某些肿瘤即便在手术切除或原发肿瘤治疗多年后仍可能复发，“癌症并非传染病，导致复发的癌细胞始终存在于体内”。关键挑战在于，如何在继发肿瘤或转移形成之前，及时发现这些细胞。 Pantel及其团队釆用了高度灵敏的检测方法，能够在传统影像学发现异常之前，通过血液检测捕捉到复发或转移的早期信号。
早期研究显示，乳腺癌患者骨髓中存在的播散性肿瘤细胞，与局部复发和远端转移风险显著相关。然而，骨髓样本的釆集需要经验丰富的医生和局部麻醉，且存在一定的并发症风险，最常见的就是疼痛。
相比于骨髓活检或其他需手术釆集的组织活检，液体活检只需简单抽取血液，操作快捷且易于多次重复。因此，它比组织样本或影像扫描更适合用于长期监测肿瘤的动态变化。
融入临床工作流程的障碍
尽管已有证据表明液体活检在临床上具备实用价值，但它尚未成为常规诊疗手段。这类检测尚未纳入临床实践指南，也未被主流医疗保险覆盖。检测早期癌症中的低频突变依然存在技术挑战，而最大的问题则是缺乏标准化。
Pantel和Subbiah都一致认为，迫切需要制定关于样本釆集、处理和分析的统一标准，以确保不同平台和癌症类型间检测结果的可重复性和准确性。 Subbiah指出，“监管机构亟需建立明确的框架，指导液体活检在肿瘤学中的审批和应用。”这还需结合传统影像和生物标志物数据共同评估。
Subbiah正与团队合作制定实体瘤液体活检反应评估标准/LB-RECIST，以推进相关规范的建立。目前，评估实体肿瘤对化疗和靶向治疗反应主要依赖影像技术观察肿瘤体积变化。虽然越来越多研究显示，利用液体活检检测循环肿瘤DNA/ctDNA变化能在肿瘤体积明显变化前预测治疗反应，但无论治疗方式如何，LB-RECIST实施仍面临诸多挑战。
近日，Subbiah及其同事总结了实现泛癌症液体活检标准化需克服的生物学、临床及监管难题。他们提出的前瞻性研究设计，旨在更好地理解ctDNA变化如何帮助避免不必要的持续治疗，并已在越来越多的临床试验中应用。
推动研究成果向临床转化，合作至关重要。学术研究者、肿瘤科医生、监管机构、患者群体及制药与测序企业需携手制定标准与指南。由Pantel创立并担任主席的欧洲液体活检学会/ELBS汇聚了90多个学术和行业合作伙伴，正通过与医疗机构和患者权益组织合作，致力解决阻碍液体活检常规化的临床、技术及监管问题。
他强调，“研究成果的转化不会自发发生，但确保患者能真正受益是我们的核心使命。”目前，ELBS的工作重点在癌症领域，未来计划将研究范围扩展至心血管和炎症等其他疾病的液体活检应用。
未来展望
随着更高灵敏度的技术和自动化流程使实验室能够高效处理大量样本，Subbiah预计液体活检将逐渐成为早期癌症检测、诊断、预后评估及治疗监测的标准护理手段。
通过将循环肿瘤细胞/CTC、循环肿瘤DNA/ctDNA和循环肿瘤RNA/ctRNA分析与外泌体/EV及免疫细胞分析相结合，研究人员开始获得更多关于癌细胞代谢及肿瘤微环境的详细信息。这些数据有助于发现新的治疗靶点和方法，譬如近期报道利用Na⁺/K⁺ ATP酶抑制剂地高辛来破坏CTC簇并阻止癌细胞转移。
未来五年内，Pantel 希望液体活检能广泛应用于高风险人群的癌症筛查。同时，通过检测早期复发，液体活检将支持针对转移前阶段的新型临床试验，这有望改变肿瘤学的治疗格局。 Pantel总结道，“液体活检为早期药物研究开辟了全新领域，实现更早干预并改善患者治疗效果。”
展望未来，液体活检不仅代表了癌症诊疗技术的一次飞跃，更象征着精准医疗时代的到来。它突破了传统诊断的限制，使医生能够以前所未有的敏锐度洞察肿瘤的动态变化和个体差异，真正实现“因人而异”的治疗策略。随着技术不断成熟和多学科协同推进，液体活检有望成为推动癌症乃至更多复杂疾病管理模式转型的核心力量，让早发现、早诊断、早治疗不再是理想，而成为普惠于每一位患者的现实。
