要点:
一位美国男子18年间自愿注射多种蛇毒形成免疫力，其血液中的广谱抗体正助力科学家研发史上最有希望的通用抗蛇毒血清。
在过去18年里，美国威斯康星州一名卡车修理工蒂姆·弗里德/Tim Friede，曾数百次将致命蛇毒注射进自己的身体。他曾在YouTube上传过他多次被剧毒蛇咬伤却毫发无损的视频，通过反复、递增剂量地注射逾800次多种蛇毒，他成功诱导自身免疫系统产生高度适应性的抗体。
这种看似荒唐的举动曾被视为博眼球的极限表演，如今，他的血液正成为科学家研发通用抗蛇毒血清的关键。这项研究历时八年，于本月2日正式发表于“细胞/Cell”期刊。实验表明，弗里德可对13种蛇毒产生防护，目标是最终针对他的免疫血液开发出覆盖所有蛇种毒液的“万用解毒剂”。
蛇咬之痛：世纪未解的医学难题
据相关资料显示，每年有超过十万人因蛇咬不幸身亡，另有数十万人因此留下终身残疾。受害者大多集中在非洲、亚洲和拉丁美洲的农村地区，当地医疗资源匮乏，救治条件有限。
全球已知毒蛇超过600种，每种蛇的毒液中都含有复杂且独特的毒性蛋白混合物，有时甚至多达数十种。至今，尚无一种抗蛇毒血清可广泛对抗所有毒蛇的毒液，科学界也未找到统一通用的解决方案。
现今医疗体系主要依赖多克隆抗蛇毒血清，这种血清通过向马或羊注射蛇毒，再从它们体内提取抗体制成。这类血清依赖于动物对特定蛇毒的免疫反应，因此效果受限，毒素和抗体之间必须精准匹配。即便是同一种蛇，生活在不同地理区域，其毒液成分也可能截然不同，例如印度产的血清往往难以有效治疗斯里兰卡地区的相同蛇种所致的伤害。此外，找到有效的抗体，要将其组合成覆盖全部毒液类型的“通用解毒剂”，也面临成分过多、难以制造和使用的现实障碍。
然而，最近有一组科学家另辟蹊径，他们没有从零开始研发新血清，而是将目光投向一个极端罕见的“实验对象”：YouTube内容创作者蒂姆·弗里德/Tim Friede。 18年来，弗里德反复向自己注射多种致命蛇毒，逐步训练出对多种蛇毒具高度免疫力的体内系统。研究团队釆集了他的血液样本，分析其产生的抗体，并尝试回答一个关键问题：这种“自我免疫”路径，是否能成为突破蛇毒治疗困局的关键？
“人体试毒者”：用18年探索蛇毒疗法新突破
捐赠者弗里德回忆自己早期的“试毒”经历：他曾在短短一小时内被眼镜蛇咬伤两次，当场失去意识、濒临死亡。 “我当时几乎心脏停跳，差点没命。这不是玩笑。挨一口还能扛，挨两口就不行了，彻底失控。”他意识到，自己之所以能从这次意外中生还，很可能得益于此前长期反复接触蛇毒所形成的免疫力，这促使他变本加厉地推进试验。
从此，弗里德持续主动注射稀释后的蛇毒，同时也让多种毒蛇直接咬伤自己。他的免疫系统不断面对来自不同蛇类的强烈挑战，埃及眼镜蛇、太攀蛇、莫哈维响尾蛇、黑曼巴、环蛇等世界上最致命的蛇种毒液，都曾“亲身”试过。他的目标很明确：希望通过自己的身体，探索出更有效的蛇毒治疗方式。
他的冰箱仍储存着多种毒液，而在YouTube频道的视频中，他展示了手臂上被黑曼巴、太攀蛇和水眼镜蛇咬伤后留下的肿胀与牙痕。他坦言，“我想把试验推到极限，直到逼近死亡边缘，再抽身而退。”
近二十年来，弗里德忍受蛇咬和注射带来的持续痛苦并拍摄视频上传到YouTube，最终引起了免疫学家、Centivax公司首席执行官雅各布·格兰威尔/Jacob Glanville的关注。
Jacob Glanville成长于危地马拉农村，自幼便熟悉蛇咬问题的严重性。他认为，弗里德的体内可能存在人类目前所未识别的广谱抗蛇毒抗体，“他的实验历史堪称一块未经雕琢的原钻。他曾被16种致命蛇咬伤数百次，并接受过剂量递增的自我免疫，这些蛇通常会杀死一匹马。”随后，两人达成合作意向，并顺利通过伦理审查。
提取突破性抗体：迈出抗蛇毒疗法革命性一步
Jacob Glanville与哥伦比亚大学生物化学教授彼得·邝/Peter Kwong组成团队，从世界卫生组织列出的19种最致命蛇类中筛选研究对象。他们从弗里德血液中分离出两种可广泛中和神经毒素的抗体，并结合第三种已知有效的抑制剂，成功研制出一种“鸡尾酒式”抗蛇毒配方，为开发广谱抗蛇毒血清迈出关键一步。
团队使用噬菌体展示技术筛选弗里德的记忆B细胞，获得多种具广泛结合能力的抗体。这些抗体展现出高度体细胞超突变，意味着弗里德的免疫系统经过近20年毒素挑战后，已自然演化出极强适应性。
研究人员发现，其中两种抗体表现尤为突出。 LNX-D09能中和多种“长链神经毒素”、SNX-B03能对抗“短链神经毒素”。这两类毒素通常通过占据相同神经受体来瘫痪神经系统，而这两种抗体恰恰通过模仿神经受体，阻止毒素结合，从而避免中毒反应。
为验证效果，研究人员釆用19种眼镜蛇毒液，通过两种方式对小鼠进行实验：一种是将毒液与抗体混合后注射（预防模型），另一种是先注射毒液、10分钟后再注射血清（模拟真实咬伤的救治模型）。
实验结果显示，单独使用LNX-D09就能保护小鼠免受6种毒蛇毒液致命伤害，包括黑曼巴、眼镜王蛇和四种眼镜蛇。当研究团队加入一种称为varespladib的小分子抑制剂，用以阻断另一类主要毒素（PLA2酶）时，保护范围扩大至另外三种毒蛇。最后，SNX-B03补齐防御空白，使得所有19种毒蛇中，小鼠在13种毒液下获得完全保护，剩余6种则获得部分生存率。
研究人员持续调整配方，在效果与成分之间寻找最优组合。最终，他们确认由两种抗体LNX-D09、SNX-B03和一种小分子抑制剂（伐瑞拉迪）构成的三元组，是目前为止可提供最广泛保护的最小组合，能够覆盖亚洲、非洲、拉丁美洲等多个蛇毒重灾区。
“当我们组合出三种成分时，已能为13种蛇提供全面保护，并对其余蛇种提供一定防护。”Jacob Glanville说，“我们正在寻找第四个关键成分，若成功加入，或将实现真正意义上的广谱抗蛇毒血清。”
当前，研究团队正全力推进广谱抗蛇毒疗法的开发路径，一种设想是打造可应对所有剧毒蛇种的通用配方，另一种则是在毒蛇分类基础上，分别针对蝰蛇科与眼镜蛇科研制两种高覆盖率的广谱血清，这一策略亦与我们去年报道的合成抗体研究团队思路不谋而合。
“我们正在搭建一套候选抗体与抑制剂的试剂组合库，并通过反复实验筛选出最小且最有效的成分组合，”哥伦比亚大学首席研究员彼得·邝/Peter Kwong表示，“最终的治疗方案可能是涵盖所有毒蛇的单一鸡尾酒疗法，也可能发展成两种配方，分别针对蝰蛇或眼镜蛇毒，因为部分地区仅有其中一类蛇种。”
蛇咬伤治疗的未来：迈出关键一步
实际上，开发通用抗蛇毒血清的构想，早在数十年前便已提出，但真正取得实质性进展却极为罕见。
“这位捐赠者之所以格外重要，是因为他拥有一段极为罕见的免疫历程，这让他成为可能产生广谱中和抗体的最佳人选之一。”研究负责人Jacob Glanville表示，“在他的案例中，我们甚至有望获得一种具备广泛中和能力、接近通用型的抗蛇毒血清。”
与传统的马血清相比，由人类抗体构建的疗法具有多项优势：它们在人体内的半衰期更长、致敏反应更少，同时因釆用重组蛋白在可控系统中生产，也使制造过程更稳定、更易标准化。
不过，当前疗法仍处于实验阶段，其剂量、安全性与临床疗效仍需在人体中进一步验证。此外，目前的“鸡尾酒”方案主要针对眼镜蛇科毒液，且所用的小分子抑制剂伐瑞拉迪/Varespladib在体内代谢较快，可能需要重复给药，除非未来能引入更长效的替代药物。
下一步，研究团队计划在动物模型中进行更广泛测试。首选试验对象可能是在澳大利亚的犬类患者，那里的宠物被蛇咬伤事件频发。他们也在尝试调配一款应对蝰蛇科毒液的类似“鸡尾酒式”抗毒组合。
“我们已启动针对蝰蛇毒素的试剂开发计划，通过迭代实验优化配方，以确定实现最大覆盖所需的最小有效组合。”Peter Kwong补充道，“最终的产品形式，可能是一种通用抗蛇毒混合物，也可能发展成两种配方：一种专门对付眼镜蛇毒，另一种用于蝰蛇毒，毕竟不同地区的蛇种分布存在差异。”
为推动项目从实验室走向临床，格兰威尔团队也正积极与慈善组织、政府部门和制药企业展开接洽，以获取生产与临床开发所需的资源与支持。 “这项工作至关重要，”Varespladib强调，“全球每年发生数百万起蛇咬事故，其中大多数集中在发展中国家，尤其是对偏远农村社区造成的伤害最为严重。”
当前多数医院需要为各类蛇种分别储备专属血清，保存难度高、成本极大，而这种广谱配方若通过人体试验验证，则可能成为全球通用的抗蛇毒解方，尤其对蛇种多达60种的印度等国家而言，无疑是一项革命性突破。
