要点:
中国科学家首次揭示哺乳动物再生能力沉睡的分子开关，并成功“唤醒”小鼠再生潜能，为攻克人类器官再生难题迈出关键一步。
与斑马鱼能修复视网膜、心脏与脊椎，蝾螈再生大脑不同，人类与小鼠等哺乳动物在组织受损后往往只能形成疤痕，缺乏“原样再生”的能力。而这项“超能力”为何在人类进化中失落，一直是科学未解之谜。如今，中国科学家在小鼠和兔子的耳朵中找到了关键变量，为解开这一难题提供突破口。
6月27日，中国北京生命科学研究所王伟实验室联合清华大学生物医学交叉研究院、北京华大生命科学研究院邓子卿研究员、西北农林科技大学罗军教授等团队， 在“Science”期刊发表研究论文“通过激活一个进化上被关闭的基因开关重新唤醒哺乳动物的再生能力”/Reactivation of mammalian regeneration by turning on an evolutionarily disabled genetic switch颠覆了传统认知，首次揭示视黄酸信号通路的活性高低是决定哺乳动物耳廓能否再生的“分子开关” 。
这是中国团队首次，也是全球首次在哺乳动物体内找到可控再生能力的分子机制。虽然小鼠耳朵只是一个模型，但这项研究的最终目标是破解包括心脏与肾脏等重要器官在内的重要人体再生机制，为再生医学带来革命性进展。
哺乳动物再生能力的“分子开关”
长期以来，科学界普遍认为，哺乳动物在进化过程中为了获得更复杂的生理功能和降低癌症风险，付出的代价便是失去了强大的再生能力。然而，近期的这项研究不仅揭示了哺乳动物为何丧失再生能力的分子根源，还通过一项巧妙的实验，成功“重启”了小鼠体内的再生程序，为理解并激活人类自身的再生潜能迈出了关键一步。
故事从一个经典而深刻的现象出发：哺乳动物之间的再生能力其实存在显著差异。研究人员聚焦于一个兼具复杂结构与可观测性的理想模型：耳廓/ear pinna。这个由皮肤、软骨、血管、神经和肌肉构成的器官，在不同物种中的再生能力差异尤为显著且易于观察。
研究团队以公认的“再生强者”兔子与“再生弱者”小鼠为模型，比较两者在耳廓损伤后的修复能力。结果显示，兔子的耳廓在受伤后一个月内即可再生闭合4至8毫米的穿孔，90天内软骨结构也几乎完全恢复，并在阿尔新蓝染色下呈现出与原组织无异的结构与功能。而小鼠的耳廓，即使只有2毫米的损伤，在90天后也仅仅被一层薄皮覆盖，边缘形成瘢痕，仅有微弱的新生软骨生成，远未达到再生水平。
这项对比研究不仅用可视化的方式呈现出哺乳动物间再生能力的巨大差异，也为后续锁定调控机制、寻找“被关闭的再生开关”提供了理想的生物学入口。
更令人惊讶的是，研究发现，小鼠的“失败”并非源于起点的落后。实际上，在再生的早期阶段，无论是兔子还是小鼠，受伤部位都会形成一个被称为“再生芽基”/blastema的细胞团，这是在蝾螈等具强再生能力动物中被广泛验证的关键结构。
进一步检测细胞增殖标记物MKI67后，研究人员发现，在受伤后约10天内，小鼠的伤口区域细胞增殖速度甚至超过了兔子。这一发现表明，小鼠并非没有再生的“潜力”或“意愿”，而是曾努力启动修复机制，试图再生耳廓组织。
然而，真正的分水岭出现在伤后10天到30天之间。兔子的再生芽基保持高度活跃，持续推动再生过程；而小鼠的增殖活性却迅速衰退，细胞凋亡明显上升，仿佛再生程序在某个关键时点“中断”。细胞从积极修复的状态转向消极退缩，最终形成疤痕而非完整组织重建。这种“早期启动但中途熄火”的现象成为研究的突破口。
其中最关键的，是视黄酸合成的限速酶“Aldh1a2”。研究人员通过基因过表达实验发现，仅通过提高小鼠Aldh1a2的表达水平，就能显著恢复其耳廓再生能力。同时，直接向小鼠或大鼠补充外源性视黄酸，也可有效激活再生程序。
“视黄酸介导的再生不只是愈合表皮，而是可以完整重建耳廓内部结构，包括软骨与外周神经。”王伟表示，这一发现表明，小鼠再生失败的根本原因并非“能力缺失”，而是“开关未启”。而这个开关正是体内视黄酸的合成与维持，而它又受到Aldh1a2表达水平与代谢降解速率的共同调控。
破解哺乳动物再生能力沉睡之谜
研究团队进一步追问：为何同为哺乳动物，兔子可以轻松启动再生程序，而小鼠却不能“唤醒”体内的修复机制？答案藏在基因的“遥控器”：增强子/enhancer中。通过进化生物学比较，科学家发现，兔子基因组中保留了多个调控Aldh1a2基因表达的关键DNA片段，其中6个增强子（AE1至AE6）在耳廓再生过程中活跃表达，尤其是AE1和AE5在受伤时被迅速激活，就像及时按下了一个“再生开关”，大幅提高Aldh1a2的表达水平，持续产出视黄酸，为组织修复提供源源动力。
相比之下，小鼠的基因组“沉默”了大部分增强子，仅剩AE3一个仍具活性，其他再生相关调控元件几乎全部失效。王伟形象地说，“就好比兔子有一整排可以随时点燃的按钮，而小鼠的这些按钮不是坏了就是不见了，哪怕想启动也无从下手。”这一关键的进化差异，是小鼠Aldh1a2表达不足、视黄酸产量无法上升、再生能力被封存的核心原因。
那么，如果人为“修复”或“替代”这些消失的开关，会发生什么？研究团队首先尝试直接激活Aldh1a2基因表达，或通过外源方式补充视黄酸，结果发现，这些干预手段可促使本不具再生能力的小鼠耳廓伤口生成WIFs（伤口诱导成纤维细胞），进而重新生长出包括软骨和神经在内的复杂组织结构。这意味着，伤口不是简单愈合结疤，而是实质性再生。
为了更进一步验证“基因开关”的作用，研究人员将兔子增强子AE1导入小鼠基因组内，结果受伤后小鼠的Aldh1a2表达显著增强，视黄酸水平随之升高，耳廓再生能力明显改善。这一实验强有力地证明：增强子这一进化中丢失的“开关”若被恢复，小鼠等高等哺乳动物也可以重新获得再生能力。
整项研究借助单细胞RNA测序与华大的时空组学技术，首次系统性描绘了不同再生能力物种在器官损伤后细胞组成与基因表达的动态变化图谱，从而揭示了哺乳动物再生能力在进化中“沉睡”的分子机制。
王伟总结道，这是首个被确认与哺乳动物再生演化相关的“分子开关”，不仅改写了我们对哺乳动物再生能力丢失的认知，也为未来激活人类再生潜能提供了全新方向。这意味着，在未来，我们或许有可能通过精细调控类似视黄酸这类分子信号，激发人体自身的再生潜力，为重大创伤、器官损伤甚至退行性疾病的治疗打开新局面。与此同时，王伟强调，这项突破不仅仅意义在于耳廓再生，更可能为心脏、大脑、中枢神经等高度复杂的人体器官提供再生修复的新策略，是再生医学从基础走向临床转化的关键一步。
这项突破性的研究不仅重塑了我们对哺乳动物再生能力的理解，更让“激活沉睡的生命潜能”从科幻走向现实。它为人类探索从创伤愈合迈向组织再生、从延缓衰老迈向自我修复提供了崭新路径。未来，若能将这类“分子开关”精准应用于心脏、神经、肝肾等关键器官，或许将彻底改写医学对“不可逆伤害”的定义，也将开启人类主动掌控自身再生能力的全新时代。
