要点:
中国科研人员成功在猪胚胎中生成含有人类细胞的肾脏，这是世界首创并在未来有可能帮助解决捐赠器官短缺的问题。在该研究中，联合攻关团队对“人猪胚胎”补偿技术体系进行了全方位优化，最终确定了理想的胚胎补偿技术流程。虽然将试验转化为可行的解决方案还存在很多挑战，然而无论如何，这种具有吸引力的策略值得进一步探索。
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据中国科学院广州生物医药与健康研究院消息显示，该院于2023年9月7日在国际权威学术期刊CellStemCell/细胞干细胞上发表封面研究论文，显示科研团队在猪体内成功培育出人源中期肾脏，这是世界范围内首次报告人源化功能器官异种体内培育的案例。
在研究中，研究人员利用具有高分化潜能、强竞争及抗凋亡能力的新型人诱导多能干细胞，并结合优化的胚胎补偿技术体系，在肾脏缺陷猪模型体内实现了人源化中肾的异种体内再生。
器官移植已成为人类多种终末期疾病的唯一有效治疗手段，但供体器官严重缺乏限制了这一疗法在临床上的广泛应用。据不完全统计，中国每年开展器官移植手术的患者达2万多例，因终末期器官功能衰竭等待移植的患者高达30万人，供需缺口巨大，因而亟需寻找新的供体器官来源。此前，基于胚胎补偿技术实现人源化器官异种体内再生存在诸多障碍，导致从猪体内培育人体器官的设想一直没有实现。
狂呼媒体曾发布一文“ 美国初创公司eGenesis将猪心脏移植到儿童体内？ ”，揭示了位于马萨诸塞州的生物技术公司eGenesis正在努力通过基因工程改造猪器官使其适合移植到人体，从而解决全球器官短缺问题。以eGenesis目前的进度，有望在2024年底前将转基因猪的猪心脏移植到患有严重心脏缺陷的幼儿体内。看回中国，科学研究团队在这一方面也“一路追赶”，并在近日实现首次在猪身上培育出器官。
首次在猪身上培育出器官
在该研究中，联合攻关团队对“人猪胚胎”补偿技术体系进行了全方位优化，最终确定了理想的胚胎补偿技术流程，即在桑葚胚到早期囊胚时期注射3至5个人源供体细胞，以构建嵌合胚胎，后者在等比例混合的胚胎培养基和干细胞培养基中培养24小时后，移植入发情周期同步的代孕猪体内，即可获得嵌合猪胎儿。
“我们的研究严格遵守相关伦理规定以及国际惯例，在3至4周猪胎龄内终止了代孕猪的妊娠。”论文共同第一作者、中国科学院广州生物医药与健康研究院博士后王教伟表示，研究共获得2只胎龄25天、3只胎龄28天的中肾嵌合猪胚胎。中肾指其体内的肾脏已经发育为中期肾脏，即肾脏发育的第二阶段。
该研究严格遵守相关伦理规定以及国际惯例，在3至4周胎龄内终止了妊娠。共获得2只胎龄25天，3只胎龄28天的中肾嵌合胎儿。这些嵌合胎儿的中肾内人源细胞占比最高可达70%，而人源细胞参与形成的中肾小管所占比例最高可达58%。
针对肾脏发育关键功能性基因SIX1，SALL1，PAX2及WT1的免疫荧光染色结果证明，人源供体细胞已分化成为表达这些基因的功能性细胞，说明伴随着胚胎发育，肾脏缺陷猪胎儿体内的人源供体细胞将能够支持人源化肾脏生成。也就是说，如果让它们进一步发育，它们可以成为可用于人体移植的肾脏。
这项成果首次证明了基于干细胞及胚胎补偿技术在异种大动物体内再造人源化实质器官的可行性，为利用器官缺陷大动物模型进行器官异种体内再生迈出了关键的一步，对解决供体器官严重短缺难题具有重要意义。
据相关资料显示，针对肾脏发育关键功能性基因的免疫荧光染色结果证明，人源供体细胞已分化成为表达这些基因的功能性细胞，说明伴随着胚胎发育，肾脏缺陷猪胎儿体内的人源供体细胞能够支持人源化肾脏生成。 “这是世界范围内首次报道的人源化肾器官异种体内再生案例。”论文共同通讯作者、中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员潘光锦表示，该研究对解决供体器官严重短缺难题具有重要意义。
创造这种杂交物的一个主要挑战是猪细胞的竞争力胜过人类细胞。为了克服这些障碍，研究小组使用CRISPR基因编辑，删除了猪胚胎内形成肾脏所必需的两个基因，创造了一个被称为“巢”/niche 的空间。然后，他们添加了专门准备的人类多能干细胞，这是一种有潜力发育成任何细胞类型的细胞，以此填补了这个巢。 “我们发现，如果在猪胚胎中创造一个巢，那么人类细胞就会自然地进入这些空间，”论文合著者戴祯说。然而，雷丁大学干细胞生物学教授达里厄斯·维德拉/Darius Widera 表示，猪脑中存在任何人类细胞都值得关切。他表示，“尽管这种方法是一个明显的里程碑，也是在猪体内培养含有人类细胞的整个器官的首次成功尝试，但生成的肾脏中人类细胞的比例仍然不够高。”
从长远来看，该团队希望优化其技术以用于人体移植，但承认尚未走到这一步。一个重要的限制是肾脏含有猪源性血管细胞，如果移植到人体中可能会导致排斥反应。尽管如此，该团队已经开始在猪身上培育其他人体器官，例如心脏和胰腺。虽然将试验转化为可行的解决方案还存在很多挑战，然而无论如何，这种具有吸引力的策略值得进一步探索。
