新的“反向疫苗”,可能是治癒自體免疫疾病的關鍵?

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近日,芝加哥大學提出一種新型“反向疫苗”策略,這種基於pGal-抗原的“反向疫苗”策略,通過調用免疫耐受機制來解決抗原特異性炎性T細胞反應,可適用於各種自身免疫疾病,為多發性硬化症、1型糖尿病和克羅恩病等自身免疫疾病帶來了全新的治療方式。如果這種方法能夠治癒一小部分患有自體免疫疾病的人,那麼考慮到有多少人患有這些疾病,它可能會產生巨大的影響。

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免疫系統應該透過識別和攻擊病毒等危險入侵者來保護我們免受感染和疾病,但在患有自體免疫疾病的人群中,估計有10%的人會攻擊健康的細胞、組織或器官。

已知的自體免疫疾病有80多種,包括多發性硬化症、第1型糖尿病和乳糜瀉。除了少數例外,它們都是無法治癒的,針對其症狀的治療通常會抑制免疫系統,從而導致副作用並增加感染風險。

典型的疫苗會訓練人體的免疫系統將病毒或細菌等外來入侵者識別為敵人,然后予以攻擊。而近日,芝加哥大學的研究人員開發了一種新型“反向疫苗”,與典型的疫苗相反,這種反向疫苗是清除免疫系統對某一分子的記憶。這種免疫記憶的清除對傳染病來說顯然是不可取的,但卻可以阻止自身免疫反應,例如多發性硬化症、1型糖尿病、類風溼性關節炎,以及克羅恩病中出現的免疫系統攻擊人體健康組織的反應。

“反向疫苗”策略
2023年9月7日,芝加哥大學的研究以Synthetically glycosylated antigens for the antigen-specific suppression of established immune responses為題,發表在了Nature子刊Nature Biomedical Engineering上。

該研究描述了一種新型“反向疫苗”策略,將N-乙酰半糖胺/pGal與抗原結合,這種pGal-抗原治療誘導了實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型的抗原特異性耐受,以及對非人類靈長類動物基於DNA的猿類免疫缺陷病毒疫苗的抗原特異性反應的抑制。

這項研究表明,這種基於pGal-抗原的“反向疫苗”策略,通過調用免疫耐受機制來解決抗原特異性炎性T細胞反應,可適用於各種自身免疫疾病,為多發性硬化症、1型糖尿病和克羅恩病等自身免疫疾病帶來了全新的治療方式,而無需關閉免疫系統。

病毒、細菌或其他病原體中觸發免疫系統的部分稱為抗原。疫苗的作用是透過引入抗原來觸發免疫系統,但不會讓你生病。如果以後再遇到病毒,免疫系統就已經做好了攻擊的準備。對於患有自體免疫疾病的人來說,一些無害的東西,例如麵包中的麩質蛋白是可以觸發免疫反應,就像危險的抗原一樣,對身體造成損害。有時,身體自身細胞的一部分也是觸發因素。

芝加哥團隊的想法是創造一種治療自體免疫疾病的方法,其作用與常規疫苗相反。他們不使用抗原來教導免疫系統攻擊病原體,而是使用抗原來教導系統耐受無害的分子。為此,他們求助於“週邊免疫耐受”,這種現像是肝臟給自然死亡的細胞添加標籤,告訴免疫系統忽略它們。這可以防止免疫系統過度運轉,試圖清除無論如何都會自行離開身體的細胞。

在先前的研究中,他們發現一種名為pGal的糖分子看起來很像肝臟通常標記為“忽略”的舊細胞之一的碎片。透過將糖附著在引發自體免疫疾病患者不必要的免疫反應的分子上,他們發現可以讓肝臟以同樣的方式標記這些分子。

解除免疫反應
免疫系統中的T細胞負責識別我們不需要的細胞和分子,從病毒、細菌到癌細胞,然后將其作為外來物并清除。一旦T細胞對抗原發起初次攻擊,它們就會保留對這些入侵者的記憶,以便在它們下次入侵時更快速地清除。

然而,T細胞有時候也會出錯,將健康細胞識別為外來細胞。例如,克羅恩病患者的T細胞會錯誤地攻擊小腸細胞,而多發性硬化患者的T細胞會錯誤地攻擊神經細胞周圍的髓燐脂保護層。

人體中有一種機制,可以確保免疫反應不會對身體中每一個受損的細胞都產生反應,這種現象被稱為外周免疫耐受,是在肝臟中進行的。近年來,該團隊發現,一種叫做N-乙酰半糖胺/pGal的分子可以模擬這一過程,將該分子送到肝臟,會形成對它們的耐受。

研究團隊認為,將其他分子鏈連接到pGal上,就能教會免疫系統對其耐受,從而搆建出一種“反向疫苗”來抑制免疫力,而不是像典型的疫苗那樣激活免疫力。

在這項最新研究中,研究團隊聚焦於多發性硬化症樣疾病,這種疾病時因為免疫系統攻擊攻擊神經細胞周圍的髓燐脂保護層,從而導致虛弱和麻木,失去視力,最終失去運動能力和癱瘓。研究團隊將髓燐脂蛋白與pGal結合,并測試了這種“反向疫苗”的效果。他們發現,在這種疫苗的作用下,免疫系統不再攻擊髓燐脂,從而使神經重新正常運作,并逆轉動物模型的疾病症狀。在一系列的其他實驗中,該團隊表明,同樣的方法可以將其他正在進行的免疫反應最小化。

向臨床試驗推進
現階段,對於自身免疫疾病的治療,通常需要使用藥物廣泛關閉免疫系統,這些治療方法可能非常有效,但也阻斷了對抗感染所必需的免疫反應,所以有很多副作用。如果使用這種“反向疫苗”來治療自身免疫疾病,將更具針對性,副作用也更少。

基於這項研究成果,目前已開啟兩項1期臨床試驗,一項是針對乳糜瀉患者,乳糜瀉是一種累及小腸的慢性、多器官自身免疫疾病,通常是由於食用麩質類食物引起,患者症狀多以慢性腹瀉、體重減輕、水腫、缺鐵性貧血、腹脹等為主。另一項是針對多發性硬化症。

這兩項臨床試驗是由制藥公司Anokion SA開發,該論文的通訊作者 Jeffrey Hubbell 是該公司的聯合創始人、顧問、董事會成員和股東。

針對乳糜瀉的反向疫苗在人們看來已經安全且可耐受,這一事實令人鼓舞,但在更大規模的試驗結束之前,我們無法確定它是否有效或效果如何。還需要更多的試驗才能知道這種方法是否像芝加哥團隊希望的那樣對許多自體免疫疾病有效。

研究人員並不總是知道到底是什麼觸發了自身免疫反應,也不清楚如果沒有明顯的抗原包含在反向疫苗中,這種方法將如何發揮作用。儘管如此,臨床前研究還是充滿希望的,如果這種方法能夠治癒一小部分患有自體免疫疾病的人,那麼考慮到有多少人患有這些疾病,它可能會產生巨大的影響。

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