要點:
液體活檢作為一種革命性的無創檢測技朮，自2010年被首次提出以來，憑借其靈敏度高、操作便捷和動態監測腫瘤變化的能力，正逐步從實驗室研究走向臨床應用，推動癌症診療進入精准化和個性化的新階段 。
在抗癌的持久戰中，早期發現依然是提升治療效果和患者存活率的關鍵。但在癌症診療領域，如何實現早期發現和精准監測一直是臨床研究的核心難題。傳統的組織活檢雖為診斷提供了重要依據，但其侵入性強、取樣受限且難以頻繁重復，制約了對腫瘤動態變化的實時把握。
如今，液體活檢作為一種創新性技朮，以其簡便無創和高度靈敏的特點，正在逐步改變腫瘤檢測和管理的格局，成為推動精准醫療和個性化治療的重要突破口。
液體活檢是什么？
液體活檢通過釆集腦脊液、唾液、胸水、血液、腹水、尿液等體液樣本，對疾病進行檢測，能夠在一定程度上減少組織異質性對腫瘤分子分型帶來的影響。目前，基於血液的液體活檢是研究的主要方向，重點檢測血液中循環腫瘤DNA/ctDNA、循環腫瘤細胞/CTC以及外泌體/Exosome。
液體活檢的理論基礎在於，腫瘤細胞會釋放含有腫瘤特異基因突變信息的ctDNA進入血液中，液體活檢技朮能夠識別包括點突變/SNV、短片段插入缺失/Indel、基因融合/Fusion和拷貝數變異/CNV等多種基因變異。
相比之下，CTC攜帶更多完整的轉錄組和蛋白表達信息，為臨床診療提供更丰富的數據。同時，腫瘤來源的外泌體在腫瘤細胞與基底細胞之間傳遞遺傳信息，促進新生血管生成，推動腫瘤的生長與侵襲，檢測外泌體有助於深入了解腫瘤的生物學特性。
與傳統組織活檢相比，液體活檢具備無創性、重復釆樣便利、早期診斷可能、動態監測能力以及克服腫瘤異質性等顯著優勢。組織活檢通常需要通過外科手朮獲取樣本，存在出血、疼痛、感染甚至腫瘤播散的風險，且對於一些解剖位置特殊或體質較弱的患者，操作難度和風險更大。而液體活檢操作簡便，無需創傷，受部位限制少，患者痛苦小，因而被患者和臨床醫師更廣泛接受。
癌症液體活檢的現狀
目前，液體活檢主要用於早期發現癌症復發以及對晚期患者的病情監測。雖然循環腫瘤細胞/CTC的數量可以反映治療效果，但CTC的具體特徵更能指導治療方案的選擇。例如，在HER2陰性腫瘤患者體內檢測到表達人類表皮生長因子受體2/HER2蛋白的CTC，提示這些患者可能從HER2靶向治療中獲益。
美國納什維爾莎拉坎農研究所/SCRI的腫瘤內科醫生兼早期藥物開發負責人一直密切關注液體活檢技朮與精准癌症藥物的協同發展。除了液體活檢的無創優勢及其檢測微小殘留疾病/MRD的能力外，他還特別強調，借助下一代游離DNA/cfDNA測序技朮，可以實時追蹤腫瘤的演變過程，這對靶向治療的選擇、調整或組合具有關鍵意義。
液體活檢還能幫助揭示腫瘤在免疫治療壓力下的基因組變化和進化。他解釋道，“癌症擴散時，僅依賴單一部位的組織細胞樣本，無法全面反映腫瘤的異質性和克隆進化情況。”
相比傳統組織活檢，液體活檢能夠更快速地識別可靶向突變，給他留下了深刻印象。“傳統組織活檢從安排到獲取結果至少需要三周時間，而液體活檢則可在五到七天內確認患者是否適合靶向治療。”這讓患者能更早開始針對性治療，尤其是對於肺癌等已有多種獲批靶向藥物的癌症患者，顯著提升了治療效果。
通過應用超深度測序提升ctDNA檢測靈敏度，并結合蛋白組學、轉錄組學及表觀基因組學等多組學方法，研究人員得以更全面地了解患者的腫瘤特徵。他預計，隨着多組學數據的融合以及人工智能技朮的引入來增強液體活檢數據的解讀，液體活檢在臨床上的潛力將進一步擴大。他表示：“憑借更精准的診斷能力及對腫瘤行為和耐藥機制的深入理解，液體活檢正推動腫瘤學領域實現重大突破。”
從理念到臨床突破
德國漢堡大學醫學院腫瘤生物學研究所所長Klaus Pantel教授與法國蒙彼利埃大學腫瘤學教授Catherine Alix-Panabières於2010年首次提出了“液體活檢”這一概念。Pantel教授感慨道，“我們當初并未預料到這一技朮會獲得如此廣泛的應用，甚至成為一個備受關注的領域。”
Pantel教授從事癌症患者血液檢測工作已逾30年。他指出，某些腫瘤即便在手朮切除或原發腫瘤治療多年后仍可能復發，“癌症并非傳染病，導致復發的癌細胞始終存在於體內”。關鍵挑戰在於，如何在繼發腫瘤或轉移形成之前，及時發現這些細胞。Pantel及其團隊釆用了高度靈敏的檢測方法，能夠在傳統影像學發現異常之前，通過血液檢測捕捉到復發或轉移的早期信號。
早期研究顯示，乳腺癌患者骨髓中存在的播散性腫瘤細胞，與局部復發和遠端轉移風險顯著相關。然而，骨髓樣本的釆集需要經驗丰富的醫生和局部麻醉，且存在一定的并發症風險，最常見的就是疼痛。
相比於骨髓活檢或其他需手朮釆集的組織活檢，液體活檢只需簡單抽取血液，操作快捷且易於多次重復。因此，它比組織樣本或影像掃描更適合用於長期監測腫瘤的動態變化。
融入臨床工作流程的障礙
盡管已有證據表明液體活檢在臨床上具備實用價值，但它尚未成為常規診療手段。這類檢測尚未納入臨床實踐指南，也未被主流醫療保險覆蓋。檢測早期癌症中的低頻突變依然存在技朮挑戰，而最大的問題則是缺乏標准化。
Pantel和Subbiah都一致認為，迫切需要制定關於樣本釆集、處理和分析的統一標准，以確保不同平台和癌症類型間檢測結果的可重復性和准確性。Subbiah指出，“監管機搆亟需建立明確的框架，指導液體活檢在腫瘤學中的審批和應用。”這還需結合傳統影像和生物標志物數據共同評估。
Subbiah正與團隊合作制定實體瘤液體活檢反應評估標准/LB-RECIST，以推進相關規范的建立。目前，評估實體腫瘤對化療和靶向治療反應主要依賴影像技朮觀察腫瘤體積變化。雖然越來越多研究顯示，利用液體活檢檢測循環腫瘤DNA/ctDNA變化能在腫瘤體積明顯變化前預測治療反應，但無論治療方式如何，LB-RECIST實施仍面臨諸多挑戰。
近日，Subbiah及其同事總結了實現泛癌症液體活檢標准化需克服的生物學、臨床及監管難題。他們提出的前瞻性研究設計，旨在更好地理解ctDNA變化如何幫助避免不必要的持續治療，并已在越來越多的臨床試驗中應用。
推動研究成果向臨床轉化，合作至關重要。學朮研究者、腫瘤科醫生、監管機搆、患者群體及制藥與測序企業需攜手制定標准與指南。由Pantel創立并擔任主席的歐洲液體活檢學會/ELBS匯聚了90多個學朮和行業合作伙伴，正通過與醫療機搆和患者權益組織合作，致力解決阻礙液體活檢常規化的臨床、技朮及監管問題。
他強調，“研究成果的轉化不會自發發生，但確保患者能真正受益是我們的核心使命。”目前，ELBS的工作重點在癌症領域，未來計划將研究范圍擴展至心血管和炎症等其他疾病的液體活檢應用。
未來展望
隨着更高靈敏度的技朮和自動化流程使實驗室能夠高效處理大量樣本，Subbiah預計液體活檢將逐漸成為早期癌症檢測、診斷、預后評估及治療監測的標准護理手段。
通過將循環腫瘤細胞/CTC、循環腫瘤DNA/ctDNA和循環腫瘤RNA/ctRNA分析與外泌體/EV及免疫細胞分析相結合，研究人員開始獲得更多關於癌細胞代謝及腫瘤微環境的詳細信息。這些數據有助於發現新的治療靶點和方法，譬如近期報道利用Na⁺/K⁺ ATP酶抑制劑地高辛來破壞CTC簇并阻止癌細胞轉移。
未來五年內，Pantel 希望液體活檢能廣泛應用於高風險人群的癌症篩查。同時，通過檢測早期復發，液體活檢將支持針對轉移前階段的新型臨床試驗，這有望改變腫瘤學的治療格局。Pantel總結道，“液體活檢為早期藥物研究開辟了全新領域，實現更早干預并改善患者治療效果。”
展望未來，液體活檢不僅代表了癌症診療技朮的一次飛躍，更象徵着精准醫療時代的到來。它突破了傳統診斷的限制，使醫生能夠以前所未有的敏銳度洞察腫瘤的動態變化和個體差異，真正實現“因人而異”的治療策略。隨着技朮不斷成熟和多學科協同推進，液體活檢有望成為推動癌症乃至更多復雜疾病管理模式轉型的核心力量，讓早發現、早診斷、早治療不再是理想，而成為普惠於每一位患者的現實。
