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中國科學家首次揭示哺乳動物再生能力沉睡的分子開關，并成功“喚醒”小鼠再生潛能，為攻克人類器官再生難題邁出關鍵一步。
與斑馬魚能修復視網膜、心臟與脊椎，蠑螈再生大腦不同，人類與小鼠等哺乳動物在組織受損后往往只能形成疤痕，缺乏“原樣再生”的能力。而這項“超能力”為何在人類進化中失落，一直是科學未解之謎。如今，中國科學家在小鼠和兔子的耳朵中找到了關鍵變量，為解開這一難題提供突破口。
6月27日，中國北京生命科學研究所王偉實驗室聯合清華大學生物醫學交叉研究院、北京華大生命科學研究院鄧子卿研究員、西北農林科技大學羅軍教授等團隊，在“Science”期刊發表研究論文“通過激活一個進化上被關閉的基因開關重新喚醒哺乳動物的再生能力”/Reactivation of mammalian regeneration by turning on an evolutionarily disabled genetic switch顛覆了傳統認知，首次揭示視黃酸信號通路的活性高低是決定哺乳動物耳廓能否再生的“分子開關”。
這是中國團隊首次，也是全球首次在哺乳動物體內找到可控再生能力的分子機制。雖然小鼠耳朵只是一個模型，但這項研究的最終目標是破解包括心臟與腎臟等重要器官在內的重要人體再生機制，為再生醫學帶來革命性進展。
哺乳動物再生能力的“分子開關”
長期以來，科學界普遍認為，哺乳動物在進化過程中為了獲得更復雜的生理功能和降低癌症風險，付出的代價便是失去了強大的再生能力。然而，近期的這項研究不僅揭示了哺乳動物為何喪失再生能力的分子根源，還通過一項巧妙的實驗，成功“重啟”了小鼠體內的再生程序，為理解并激活人類自身的再生潛能邁出了關鍵一步。
故事從一個經典而深刻的現象出發：哺乳動物之間的再生能力其實存在顯著差異。研究人員聚焦於一個兼具復雜結搆與可觀測性的理想模型：耳廓/ear pinna。這個由皮膚、軟骨、血管、神經和肌肉搆成的器官，在不同物種中的再生能力差異尤為顯著且易於觀察。
研究團隊以公認的“再生強者”兔子與“再生弱者”小鼠為模型，比較兩者在耳廓損傷后的修復能力。結果顯示，兔子的耳廓在受傷后一個月內即可再生閉合4至8毫米的穿孔，90天內軟骨結搆也几乎完全恢復，并在阿爾新藍染色下呈現出與原組織無異的結搆與功能。而小鼠的耳廓，即使只有2毫米的損傷，在90天后也僅僅被一層薄皮覆蓋，邊緣形成瘢痕，僅有微弱的新生軟骨生成，遠未達到再生水平。
這項對比研究不僅用可視化的方式呈現出哺乳動物間再生能力的巨大差異，也為后續鎖定調控機制、尋找“被關閉的再生開關”提供了理想的生物學入口。
更令人驚訝的是，研究發現，小鼠的“失敗”并非源於起點的落后。實際上，在再生的早期階段，無論是兔子還是小鼠，受傷部位都會形成一個被稱為“再生芽基”/blastema的細胞團，這是在蠑螈等具強再生能力動物中被廣泛驗證的關鍵結搆。
進一步檢測細胞增殖標記物MKI67后，研究人員發現，在受傷后約10天內，小鼠的傷口區域細胞增殖速度甚至超過了兔子。這一發現表明，小鼠并非沒有再生的“潛力”或“意願”，而是曾努力啟動修復機制，試圖再生耳廓組織。
然而，真正的分水嶺出現在傷后10天到30天之間。兔子的再生芽基保持高度活躍，持續推動再生過程；而小鼠的增殖活性卻迅速衰退，細胞凋亡明顯上升，仿佛再生程序在某個關鍵時點“中斷”。細胞從積極修復的狀態轉向消極退縮，最終形成疤痕而非完整組織重建。這種“早期啟動但中途熄火”的現象成為研究的突破口。
其中最關鍵的，是視黃酸合成的限速酶“Aldh1a2”。研究人員通過基因過表達實驗發現，僅通過提高小鼠Aldh1a2的表達水平，就能顯著恢復其耳廓再生能力。同時，直接向小鼠或大鼠補充外源性視黃酸，也可有效激活再生程序。
“視黃酸介導的再生不只是愈合表皮，而是可以完整重建耳廓內部結搆，包括軟骨與外周神經。”王偉表示，這一發現表明，小鼠再生失敗的根本原因并非“能力缺失”，而是“開關未啟”。而這個開關正是體內視黃酸的合成與維持，而它又受到Aldh1a2表達水平與代謝降解速率的共同調控。
破解哺乳動物再生能力沉睡之謎
研究團隊進一步追問：為何同為哺乳動物，兔子可以輕松啟動再生程序，而小鼠卻不能“喚醒”體內的修復機制？答案藏在基因的“遙控器”：增強子/enhancer中。通過進化生物學比較，科學家發現，兔子基因組中保留了多個調控Aldh1a2基因表達的關鍵DNA片段，其中6個增強子（AE1至AE6）在耳廓再生過程中活躍表達，尤其是AE1和AE5在受傷時被迅速激活，就像及時按下了一個“再生開關”，大幅提高Aldh1a2的表達水平，持續產出視黃酸，為組織修復提供源源動力。
相比之下，小鼠的基因組“沉默”了大部分增強子，僅剩AE3一個仍具活性，其他再生相關調控元件几乎全部失效。王偉形象地說，“就好比兔子有一整排可以隨時點燃的按鈕，而小鼠的這些按鈕不是壞了就是不見了，哪怕想啟動也無從下手。”這一關鍵的進化差異，是小鼠Aldh1a2表達不足、視黃酸產量無法上升、再生能力被封存的核心原因。
那么，如果人為“修復”或“替代”這些消失的開關，會發生什么？研究團隊首先嘗試直接激活Aldh1a2基因表達，或通過外源方式補充視黃酸，結果發現，這些干預手段可促使本不具再生能力的小鼠耳廓傷口生成WIFs（傷口誘導成縴維細胞），進而重新生長出包括軟骨和神經在內的復雜組織結搆。這意味着，傷口不是簡單愈合結疤，而是實質性再生。
為了更進一步驗證“基因開關”的作用，研究人員將兔子增強子AE1導入小鼠基因組內，結果受傷后小鼠的Aldh1a2表達顯著增強，視黃酸水平隨之升高，耳廓再生能力明顯改善。這一實驗強有力地證明：增強子這一進化中丟失的“開關”若被恢復，小鼠等高等哺乳動物也可以重新獲得再生能力。
整項研究借助單細胞RNA測序與華大的時空組學技朮，首次系統性描繪了不同再生能力物種在器官損傷后細胞組成與基因表達的動態變化圖譜，從而揭示了哺乳動物再生能力在進化中“沉睡”的分子機制。
王偉總結道，這是首個被確認與哺乳動物再生演化相關的“分子開關”，不僅改寫了我們對哺乳動物再生能力丟失的認知，也為未來激活人類再生潛能提供了全新方向。這意味着，在未來，我們或許有可能通過精細調控類似視黃酸這類分子信號，激發人體自身的再生潛力，為重大創傷、器官損傷甚至退行性疾病的治療打開新局面。與此同時，王偉強調，這項突破不僅僅意義在於耳廓再生，更可能為心臟、大腦、中樞神經等高度復雜的人體器官提供再生修復的新策略，是再生醫學從基礎走向臨床轉化的關鍵一步。
這項突破性的研究不僅重塑了我們對哺乳動物再生能力的理解，更讓“激活沉睡的生命潛能”從科幻走向現實。它為人類探索從創傷愈合邁向組織再生、從延緩衰老邁向自我修復提供了嶄新路徑。未來，若能將這類“分子開關”精准應用於心臟、神經、肝腎等關鍵器官，或許將徹底改寫醫學對“不可逆傷害”的定義，也將開啟人類主動掌控自身再生能力的全新時代。
