要點:
中國科研人員成功在豬胚胎中生成含有人類細胞的腎臟，這是世界首創並在未來有可能幫助解決捐贈器官短缺的問題。在該研究中，聯合攻關團隊對“人豬胚胎”補償技朮體系進行了全方位優化，最終確定了理想的胚胎補償技朮流程。雖然將試驗轉化為可行的解決方案還存在很多挑戰，然而無論如何，這種具有吸引力的策略值得進一步探索。
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據中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院消息顯示，該院於2023年9月7日在國際權威學朮期刊CellStemCell/細胞干細胞 上發表封面研究論文，顯示科研團隊在豬體內成功培育出人源中期腎臟，這是世界范圍內首次報告人源化功能器官異種體內培育的案例。
在研究中，研究人員利用具有高分化潛能、強競爭及抗凋亡能力的新型人誘導多能干細胞，並結合優化的胚胎補償技朮體系，在腎臟缺陷豬模型體內實現了人源化中腎的異種體內再生。
器官移植已成為人類多種終末期疾病的唯一有效治療手段，但供體器官嚴重缺乏限制了這一療法在臨床上的廣泛應用。據不完全統計，中國每年開展器官移植手朮的患者達2萬多例，因終末期器官功能衰竭等待移植的患者高達30萬人，供需缺口巨大，因而亟需尋找新的供體器官來源。此前，基於胚胎補償技朮實現人源化器官異種體內再生存在諸多障礙，導致從豬體內培育人體器官的設想一直沒有實現。
狂呼媒體曾發佈一文“美國初創公司eGenesis將豬心臟移植到兒童體內？”，揭示了位於馬薩諸塞州的生物技術公司eGenesis正在努力通過基因工程改造豬器官使其適合移植到人體，從而解決全球器官短缺問題。以eGenesis目前的進度，有望在2024年底前將轉基因豬的豬心臟移植到患有嚴重心臟缺陷的幼兒體內。看回中國，科學研究團隊在這一方面也“一路追趕”，並在近日實現首次在豬身上培育出器官。
首次在豬身上培育出器官
在該研究中，聯合攻關團隊對“人豬胚胎”補償技朮體系進行了全方位優化，最終確定了理想的胚胎補償技朮流程，即在桑葚胚到早期囊胚時期注射3至5個人源供體細胞，以搆建嵌合胚胎，后者在等比例混合的胚胎培養基和干細胞培養基中培養24小時后，移植入發情周期同步的代孕豬體內，即可獲得嵌合豬胎兒。
“我們的研究嚴格遵守相關倫理規定以及國際慣例，在3至4周豬胎齡內終止了代孕豬的妊娠。”論文共同第一作者、中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院博士后王教偉表示，研究共獲得2只胎齡25天、3只胎齡28天的中腎嵌合豬胚胎。中腎指其體內的腎臟已經發育為中期腎臟，即腎臟發育的第二階段。
該研究嚴格遵守相關倫理規定以及國際慣例，在3至4周胎齡內終止了妊娠。共獲得2只胎齡25天，3只胎齡28天的中腎嵌合胎兒。這些嵌合胎兒的中腎內人源細胞占比最高可達70%，而人源細胞參與形成的中腎小管所占比例最高可達58%。
針對腎臟發育關鍵功能性基因SIX1，SALL1，PAX2及WT1的免疫熒光染色結果證明，人源供體細胞已分化成為表達這些基因的功能性細胞，說明伴隨着胚胎發育，腎臟缺陷豬胎兒體內的人源供體細胞將能夠支持人源化腎臟生成。也就是說，如果讓它們進一步發育，它們可以成為可用於人體移植的腎臟。
這項成果首次證明了基於干細胞及胚胎補償技朮在異種大動物體內再造人源化實質器官的可行性，為利用器官缺陷大動物模型進行器官異種體內再生邁出了關鍵的一步，對解決供體器官嚴重短缺難題具有重要意義。
據相關資料顯示，針對腎臟發育關鍵功能性基因的免疫熒光染色結果證明，人源供體細胞已分化成為表達這些基因的功能性細胞，說明伴隨着胚胎發育，腎臟缺陷豬胎兒體內的人源供體細胞能夠支持人源化腎臟生成。“這是世界范圍內首次報道的人源化腎器官異種體內再生案例。”論文共同通訊作者、中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員潘光錦表示，該研究對解決供體器官嚴重短缺難題具有重要意義。
創造這種雜交物的一個主要挑戰是豬細胞的競爭力勝過人類細胞。為了克服這些障礙，研究小組使用CRISPR基因編輯，刪除了豬胚胎內形成腎臟所必需的兩個基因，創造了一個被稱為“巢”/niche 的空間。然后，他們添加了專門准備的人類多能干細胞，這是一種有潛力發育成任何細胞類型的細胞，以此填補了這個巢。“我們發現，如果在豬胚胎中創造一個巢，那么人類細胞就會自然地進入這些空間，”論文合著者戴禎說。然而，雷丁大學干細胞生物學教授達里厄斯·維德拉/Darius Widera 表示，豬腦中存在任何人類細胞都值得關切。他表示，“盡管這種方法是一個明顯的里程碑，也是在豬體內培養含有人類細胞的整個器官的首次成功嘗試，但生成的腎臟中人類細胞的比例仍然不夠高。”
從長遠來看，該團隊希望優化其技朮以用於人體移植，但承認尚未走到這一步。一個重要的限制是腎臟含有豬源性血管細胞，如果移植到人體中可能會導致排斥反應。盡管如此，該團隊已經開始在豬身上培育其他人體器官，例如心臟和胰腺。雖然將試驗轉化為可行的解決方案還存在很多挑戰，然而無論如何，這種具有吸引力的策略值得進一步探索。
